研究内容

1.乳がんの予後予測および新規治療戦略の確立を目指した基礎研究

有馬 好美

乳がんの予後予測および新規治療戦略の確立を目指した基礎研究

 これまでに、がん細胞の細胞周期(G-1/S期移行)、p53が関与するアポトーシス機構、ペプチドワクチンによるキラーT細胞活性化がんワクチン療法、Rbタンパクが関わるがん悪性化機構、がんにおけるepithelial-mesenchymal transition(EMT)、がんの脳転移、cancer stem cell(CSC)などのテーマについて研究を行ってきました。

 がん組織は、不均一な形質をもつがん細胞とその周辺細胞(線維芽細胞、免疫細胞、血管内皮細胞など)が複雑に作用し合って構築された不均一な組織です。乳がんの予後は、ホルモン療法、化学療法、分子標的薬剤の開発により劇的に改善されてきましたが、がん組織における不均一性および同一腫瘍内のがん細胞の形質的不均一性は、がんのさらなる悪性化と治療抵抗性を誘導し、がん治療を困難にします。そこで、乳がんにおける再発・転移リスクの予測や治療に対する反応性の予測、患者個別化治療法のためのバイオマーカーの開発、乳がんの不均一性を標的とした新規薬剤の開発や治療法の確立のために、これまで行ってきた研究を基盤にして、臨床応用につながる研究を展開しています。

 近年は、乳がんに加え、肺腺がんや胆道がんなど、構築が容易ではないとされる上皮性の腺がんについて、培養細胞および動物モデルの構築を行っています。ヒトの上皮系がん組織に酷似したモデルを確立し、形質の異なるがん細胞同士、あるいはがん細胞とその周辺細胞との相互作用を解析することによって、がんの不均一性と悪性度や治療抵抗性とを関連づける分子機構を解明し、がんの不均一性に起因する治療抵抗性を克服するためのキーとなるそれらの分子機構を標的とした治療法の開発を目指しています。確立した乳がん・肺腺がん・胆道がんモデルを基盤として、共通の病態的特徴や分子背景を見出し、基礎研究に立脚した治療標的およびバイオマーカーの開発を行うことで、がん患者の治療に広く貢献したいと考えています。

 

  • Arima Y, Hirota T, Bronner C, Mousli M, Fujiwara T, Niwa S, Ishikawa H, Saya H: Down-regulation of nuclear protein ICBP90 by p53/p21Cip1/WAF1-dependent DNA-damage checkpoint signals contributes to cell cycle arrest at G1/S transition. Genes Cells. 2004 Feb;9(2):131-42.
  • Arima Y, Nitta M, Kuninaka S, Zhang D, Fujiwara T, Taya Y, Nakao M, Saya H: Transcriptional blockade induces p53-dependent apoptosis associated with translocation of p53 to mitochondria. J Biol Chem. 2005 May 13;280(19):19166-76.
  • Arima Y, Matsueda S, Yano H, Harada M, Itoh K: Parathyroid hormone-related protein as a common target molecule in specific immunotherapy for a wide variety of tumor types. Int J Oncol. 2005 Oct;27(4):981-8.
  • Arima Y, Inoue Y, Shibata T, Hayashi H, Nagano O, Saya H, Taya Y: Rb depletion results in deregulation of E-cadherin and induction of cellular phenotypic changes that are characteristic of the epithelial-to-mesenchymal transition. Cancer Res. 2008 Jul 1;68(13):5104-12.
  • Arima Y, Hayashi N, Hayashi H, Sasaki M, Kai K, Sugihara E, Abe E, Yoshida A, Mikami S, Nakamura S, Saya H: Loss of p16 expression is associated with the stem cell characteristics of surface markers and therapeutic resistance in estrogen receptor-negative breast cancer. Int J Cancer. 2012 Jun 1;130(11):2568-79.
  • Arima Y, Hayashi H, Sasaki M, Hosonaga M, Goto TM, Chiyoda T, Kuninaka S, Shibata T, Ohata H, Nakagama H, Taya Y, Saya H: Induction of ZEB proteins by inactivation of RB protein is key determinant of mesenchymal phenotype of breast cancer. J Biol Chem. 2012 Mar 9;287(11):7896-906.
  • Hosonaga M, Arima Y, Sugihara E, Kohno N, Saya H: Expression of CD24 is associated with HER2 expression and supports HER2-Akt signaling in HER2-positive breast cancer cells. Cancer Sci. 2014 Jul;105(7):779-87.
  • Sato R, Semba T, Saya H, Arima Y: Concise Review: Stem Cells and Epithelial-Mesenchymal Transition in Cancer: Biological Implications and Therapeutic Targets. Stem Cells. 2016 Aug;34(8):1997-2007.
  • Sato R, Nakano T, Hosonaga M, Sampetrean O, Harigai R, Sasaki T, Koya I, Okano H, Kudoh J, Saya H, Arima Y: RNA Sequencing Analysis Reveals Interactions between Breast Cancer or Melanoma Cells and the Tissue Microenvironment during Brain Metastasis. Biomed Res Int. 2017;2017:8032910.
  • Otsuki Y, Saya H, Arima Y: Prospects for new lung cancer treatments that target EMT signaling. Dev Dyn. 2018 Mar;247(3):462-472.